Исследование бросает вызов нашему пониманию преждевременного старения

Мутагенез митохондриальной ДНК (мтДНК) и дефекты репарации ядерной ДНК считаются клеточными механизмами старения. Мутация мтДНК у мышей с повышенным мутагенезом мтДНК демонстрирует признаки преждевременного старения. Однако, почему пациенты с митохондриальными заболеваниями, или мыши с другими формами митохондриальной дисфункции, не стареют преждевременно, остается неизвестным.

В новом исследовании ученые из Университета Восточной Финляндии предположили, что ускоренное старение является результатом ненормального уровня нуклеотидов в клетке и нарушенного поддержания ядерной ДНК.

Исследование было проведено на мышах mtDNA Mutator, которые имеют неактивный механизм репарации ДНК. Эти мыши накапливали мутации мтДНК и проявляли ускоренное старение, что привело ученых к мысли, что мутагенез мтДНК управляет старением. Однако, несмотря на тщательные исследования, проведенные несколькими группами, никто не смог доказать, что у мышей Mutator будет повышенный окислительный стресс.

Опровергнув предыдущую теорию о роли окислительного стресса и мутаций мтДНК в старении, исследование предлагает альтернативное объяснение старения мышей Mutator, а именно под угрозу поддержание ядерной ДНК.

У мышей Mutator преждевременного старения обнаружен дефектный полимеразно-гамма-фермент, и он обладает выраженным мутагенезом мтДНК. Несмотря на существование других мышиных моделей с эквивалентной мутагенной склонностью к мтДНК, модель мыши-мутатора является единственной, демонстрирующей ускоренное старение.

Кроме того, прогерия не является клинической особенностью пациентов с митохондриальным заболеванием, даже у пациентов с наиболее тяжелыми мутагенными профилями мтДНК. Вместо этого, клиническая картина мтДНК Mutator мышей удивительно схожа с таковой у других моделей прогерии мыши и прогерических синдромов человека с нестабильностью ядерного генома, с наиболее выраженными дефектами в пролиферирующих клетках, особенно в стволовых клетках и клетках-предшественниках, необходимых для регенерации ткани.

Ученые обнаружили, что, помимо дефектов поддержания мтДНК, мыши-мутаторы также обнаруживают дефекты ядерной ДНК, включая остановку репликационной вилки, увеличение разрывов ДНК и активацию путей ответа на повреждение ДНК.

Ученые объяснили: «нуклеотиды являются строительными блоками ДНК, и соответствующие клеточные уровни нуклеотидов имеют решающее значение для поддержания генома. Кроме того, цитоплазматические и митохондриальные пулы нуклеотидов взаимосвязаны. Исследователи показывают, что у мышей-мутантов общий уровень клеточных нуклеотидов снижается, в то время как митохондриальные пулы нуклеотидов увеличиваются, что свидетельствует о преимущественном использовании нуклеотидов в митохондриях. Действительно, репликация мтДНК резко ускоряется в клетках мышей Mutator.«

Исследование опубликовано в Nature Metabolism.